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L’art d’amener à la rétine de l’oeil un gène protecteur
Rétinites pigmentaires : thérapie génique en vue
Contexte
Membrane située au fond du globe oculaire, la rétine reçoit les images provenant de l’extérieur pour les transmettre au cerveau. Elle peut être affectée par un groupe de maladies génétiques appelées rétinites pigmentaires. Celles-ci altèrent progressivement et inexorablement les récepteurs de la lumière se trouvant dans la rétine. Ils atteignent différents types de cellules: d’abord les « bâtonnets », ce qui réduit la vision de nuit et le champ visuel, puis les « cônes », ce qui peut mener à la cécité.
Ces affections évolutives et invalidantes sont généralement diagnostiquées chez des personnes jeunes. Il n'existe pour l’instant aucun traitement : tous les espoirs se fondent sur la recherche. L’ensemble des résultats des études menées jusqu’à aujourd’hui permet d’envisager le traitement des rétinites pigmentaires par transfert de gènes. Mais dans ces maladies, un grand nombre de gènes sont altérés : le remplacement de chacun d’entre eux est pratiquement impossible. Une autre stratégie, consistant à chercher à protéger l’ensemble des cellules photoréceptrices, a le vent en poupe.
Projet
Stéphanie Philippe et l’équipe du Laboratoire de génétique moléculaire de la neurotransmission et des processus neurodégénératifs ont pris le parti de se focaliser sur un facteur trophique, une protéine qui stimule la croissance et la survie des cellules nerveuses. Le « Glial Derived Neurotrophic Factor » (GDNF) est sécrété par l’épithélium pigmentaire, la couche supérieure de la rétine. Non seulement il est possible de le produire par génie génétique, mais ce facteur trophique a déjà montré son efficacité lors de recherches sur des animaux atteints de dégénérescence rétinienne. Pour l’« amener » aux cellules de l’épithélium pigmentaire, on utilise des dérivés de virus. Mais ces ‘vecteurs’ peuvent pénétrer dans le génome de la cellule et provoquer une mutation. Ce risque, même infime, représente le dernier obstacle à surmonter pour pouvoir utiliser le transfert de gènes pour traiter des maladies de la rétine. Stéphanie Philippe a donc cherché à développer une nouvelle génération de vecteurs et à tester la stabilité et l’efficacité du gène transféré.
Implication de la Fondation de France
Financement « jeunes chercheurs » de 18 400€ pour 1 an.
Résultats
En modifiant l’enzyme responsable de l’intégration de ces vecteurs dans l’ADN, Stéphanie Philippe a réduit au maximum le risque de mutation de ces vecteurs. Lors des premiers essais de transfert sur l’animal, l’expression du gène transféré a disparu au bout de quelques mois. Les études ultérieures ont montré que le vecteur n’était pas en cause. En effet, Stéphanie Philippe continue aujourd’hui son projet à l’Unité de Thérapie Génique et de Biologie des Cellules Souches du Service Universitaire d'Ophtalmologie de l’Hôpital Jules Gonin à Lausanne. Là, une autre méthode d’analyse de stabilité utilisant un transgène mieux toléré par l’organisme a été employée. Il apparaît maintenant clairement sur la souris que le vecteur optimisé par Stéphanie Philippe permet une expression stable dans le temps. Les études d’efficacité du vecteur GDNF sur des souris atteintes de dégénérescence de la rétine pigmentaires sont en cours.
La thérapie génique permet d’envisager le traitement d’un groupe de maladies aujourd’hui incurables, les rétinites pigmentaires. Ces maladies de l’oeil peuvent rendre aveugles les personnes qui en sont atteintes. Déterminer les techniques de transfert de gènes les plus sûres et les plus efficaces se révèle nécessaire.
Intitulé du projet
Thérapie génique des pathologies rétiniennes et vecteurs lentiviraux non-intégratifs : évaluation préclinique dans des modèles animaux de rétinite pigmentaire / 2006
Equipe soutenue
Laboratoire de génétique moléculaire de la neurotransmission et des processus neurodégénératifs (LGN),
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Contact
Stéphanie Philippe
Stephanie.Philippe@fa2.ch
Plus d’information
Fondation de France Programme Recherche Médicale
Solange Guenez
Tél : 01.44.21.31.36
recherche@fdf.org
