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Leucémie : pourquoi l’échec thérapeutique ?
Une résistance à l’Imatinib provoquée par une mutation génétique
Contexte
Lorsque l’ADN des cellules souches de la moelle osseuse est atteint, le fonctionnement d’enzymes mpliquées dans la multiplication cellulaire, la tyrosine kinase du gène ABL, peut parfois se dérégler. Les globules blancs sont alors produits de manière effrénée : c’est la leucémie myéloïde chronique (LMC). Après une longue phase chronique, la maladie s’accélère et s’aggrave vers une leucémie aiguë. Aujourd’hui, les médecins disposent de deux principaux traitements : la greffe de moelle osseuse ou un médicament qui bloque l’activité de la tyrosine kinase, comme l’Imatinib.
Cette dernière option, privilégiée par les spécialistes, peut malheureusement échouer de manière imprévisible. Selon quels critères choisir le bon traitement ? La fiabilité des résultats des grilles d’évaluation actuelles, basées sur l’âge, l’examen clinique et certaines données sanguines, reste discutée.
Projet
Hugues de Lavallade a décidé d’évaluer les chances qu’un traitement par Imatinib soit durablement efficace chez un patient souffrant de LMC. Le développement de mutations ayant été récemment identifiés par des « marqueurs » de la maladie, le chercheur a également voulu voir si ceux-ci peuvent permettre de prédire l’évolution de la maladie et la réponse du patient aux thérapies existantes. Grâce au soutien de la Fondation de France, le chercheur a séjourné 18 mois au département d’hématologie de l’Imperial College Hammersmith Hospital à Londres, un service « leader » dans le domaine de la LMC. De retour à son Laboratoire d’Oncologie Moléculaire à l’Institut Paoli-Calmettes de Marseille, le chercheur a poursuivi ses recherches. Il a cette fois tenté de trouver d’autres marqueurs de résistance primaire à l’Imatinib, autrement dit, qui se manifeste dès le début du traitement.
Implication de la Fondation de France
Bourse de mobilité de 41 400 € pour 18 mois
Résultats
Hugues de Lavallade a constaté que le traitement anti-tyrosines kinases permet la rémission de la maladie chez 62% des patients, tandis qu’il échoue chez les autres. Le développement d’une résistance est dû à une mutation qui empêche le médicament de se fixer au « gène de fusion » BCR-ABL pour bloquer son activité tyrosine kinase. Son apparition, même chez un patient qui répond encore au traitement, indique une forte probabilité d’échec thérapeutique. D’autres traitements, dont la greffe de moëlle, devraient alors être rapidement envisagés. Dans certains cas, des substances telles que l’Interféron ou l’homoharrigtonine peuvent servir de thérapie de remplacement. Le chercheur a également découvert qu’une résistance primaire s’accompagne d’une surexpression de nombreux gènes qui dérèglent l’ADN. Cette instabilité génomique forme une « signature » susceptible d’identifier dès le diagnostic les leucémies agressives et potentiellement résistantes. Des traitements plus adaptés pourraient ainsi permettre de gagner un temps précieux contre la maladie.
Intitulé du projet
« Nouveaux marqueurs pronostics dans la Leucémie Myéloïde Chronique » 2006
Institution d’origine
Unité de Transplantation et de Thérapie Cellulaire,
Laboratoire d’Oncologie Moléculaire,
Institut Paoli-Calmettes (INSERM U599), Marseille
Contact
Hugues de Lavallade
h.delavallade@imperial.ac.uk
Plus d’information
Fondation de France Programme Recherche Médicale
Solange Guenez
Tél : 01.44.21.31.36
E-mail : recherche@fdf.org
