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Une voie prometteuse pour traiter la maladie de Parkinson
Glutamate : l’alternative à la dopamine pour réguler la motricité ?
Contexte
La maladie de Parkinson est une affection neurologique dégénérative chronique d’origine inconnue. Elle provoque la disparition progressive de certains neurones situés à la base du cerveau. Or, ceux-ci sécrètent un important neurotransmetteur, la dopamine, qui régule la motricité. La maladie de Parkinson entraîne ainsi un ralentissement des mouvements, une rigidité musculaire et des tremblements. Pour le moment, aucun traitement ne permet de guérir la maladie. Toutefois, ses symptômes peuvent être soulagés, en premier lieu par l’administration de lévodopa, un précurseur de la dopamine qui supplée la substance manquante. Malheureusement, ses effets secondaires se révèlent importants et son efficacité diminue avec le temps…
Les chercheurs tentent aujourd’hui d’intervenir sur les récepteurs activateurs et modulateurs d’autres neurotransmetteurs situés au même endroit du cerveau, notamment, le glutamate. Les ‘récepteurs métabotropiques du glutamate’ (mGluR) se révèlent une cible prometteuse pour restaurer l’équilibre entre les voies de transmission nerveuse en cas de maladie de Parkinson.
Projet
Francine Acher a mis en place une collaboration entre son équipe de chimistes et une équipe de pharmacologues et de biologistes du comportement, respectivement menées par Jean-Philippe Pin et Marianne Amalric. Cette dernière a mis au point un modèle animal de certains symptômes moteurs de lamaladie de Parkinson. Ensemble, ils ont décidé de se consacrer à un type particulier de récepteur du glutamate, le mGluR4. Celui-ci joue un rôle régulateur particulièrement important dans la zone du cerveau touchée par la maladie de Parkinson. Le but : trouver de nouvelles molécules capables de l’activer.
Ils ont utilisé le ‘criblage virtuel’, une technique informatique permettant d’identifier des ‘cibles’ intéressantes sur des banques de centaines de milliers de molécules. Parmi celles-ci, ils en ont sélectionné et testé une cinquantaine sur des récepteurs clonés. L’une d’entre elles, baptisée « PCEP », a été chimiquement optimisée en une quarantaine de dérivés plus puissants que le glutamate, dont les LSP1-3003, LSP1-2093 et LSP1-2111. La série a fait l’objet d’un dépôt de brevet en 2005.
L’équipe de Marianne Amalric a testé chez l’animal l’effet de ces dérivés et de l’ACPT-I, une autre molécule agissant sur les récepteurs du glutamate du groupe III précédemment découverte par Francine Acher et Jean-Philippe Pin. Pour cela, l’équipe a induit chez le rat une substance neuroleptique pouvant simuler l’immobilisme et la lenteur d'initiation des mouvements de la maladie de Parkinson (akinésie).
Implication de la Fondation de France
182 500€ pour 2 ans
Résultats
L’équipe a constaté que l’injection d’ACPT-I réduisait la raideur musculaire et améliorait le temps de réaction pour effectuer des mouvements chez l’animal. Mais à doses plus élevées, la substance provoque une importante activité motrice, ce qui la rend difficile à manier. Le LSP1-2111, plus sélectif, a quant à lui donné des résultats très encourageants. Ils ont été présentés en septembre 2008 au Congrès international sur les récepteurs métabotropiques du glutamate en Italie. Les chercheurs sont confiants pour la poursuite de leur projet.
Intitulé du projet
Récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe 3 : nouvelles cibles thérapeutiques pour lamaladie de Parkinson – 2004
Equipe soutenue
Unité mixte UMR8601- CNRS Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques/Université Paris Descartes, Paris
